При лечении инфекционной болезни

Основные мероприятия при лечении инфекционной бо­
лезни должны быть направлены на нейтрализацию возбудителя
болезни и на активацию (и/или коррекцию) иммунного ответа.
Для этого имеется целый арсенал средств и методов самой раз­
нообразной природы и механизмов действия (химиотерапевти-
ческие средства, бактериофаги, вакцины, иммуностимуляторы,
препараты иммуноглобулинов и т. д.).

Существование и «поддержание» инфекционной болезни
реально возможно только на уровне популяций. В отличие от
инфекционного процесса, где действия возбудителя рассмат­
риваются в условиях одного организма, взаимодействие попу­
ляций паразитов и их хозяев рассматривается в условиях эпиде­
мического процесса. При этом гетерогенность и изменчивость
популяций составляют основу динамики (фазности) эпидеми­
ческого процесса.

В настоящее время имеется определенный набор мето­
дов, позволяющих воздействовать на эпидемические процессы
и активно управлять ими. Рациональнее всего использовать эти

методы в составе определенной системы мероприятий, которые в международной практике получили название противоинфек-ционных (антипаразитарных) программ.

Автор еще раз выражает надежду, что материал, представ­ленный в этой книге, так или иначе поможет врачам и другим специалистам, работающим в области борьбы с инфекциями, повысить целенаправленность и эффективность своей профес­сиональной деятельности.

Молекулы специфически направленных антител

Молекулы специфически направленных антител сорбиру-ясь на мембранах клеток белой крови, «вооружают» их, прида­вая им ту же специфическую направленность для распознава­ния чужеродных объектов.

б) Клетки и гуморальные факторы системы иммунитета вы­
полняют основные процессы киллинга и удаления чужеродно­
го или изменившегося собственного материала. В настоящее
время различают несколько основных механизмов киллинга:

1) внеклеточный цитолиз (фагоциты, эозинофилы и др.);

2) фагоцитоз (фагоциты);

3) контактный киллинг (NK-клетки, Т-клетки (CD8), ма­крофаги, нейтрофилы);

комплементзависимый цитолиз (система комплемента).
Благодаря этим механизмам реализуется основная функция

защиты организма от возбудителей инфекционных болезней.

в) Функциональная активность системы иммунитета тесно
связана с деятельностью других систем организма. Существует
довольно тонкая и сложная структура их взаиморегуляции, ко­
торая в настоящее время изучена далеко не полностью.

Возбудители инфекционных болезней способны прижи­
ваться и паразитировать в организме хозяина только в том слу­
чае, если им удается избежать воздействия киллерных механиз­
мов системы иммунитета. Для этого паразитические микроор­
ганизмы приобрели систему факторов патогенности, которые
помогают возбудителю избежать киллинга. При отсутствии фа­
кторов патогенности или в условиях, когда системе иммуните­
та удается их нейтрализовать, приживаемости возбудителя в ор­
ганизме хозяина (а следовательно, и всего процесса паразити-
рования) не происходит.

Реакции воспаления

1. Основная система организма, которая защищает его от
проникших факторов биологической агрессии, — это система
иммунитета.

2. В структурном отношении она представляет собой рассе­
янную по всему организму систему клеток белой крови, кото­
рые, взаимодействуя между собой и с другими клетками орга­
низма выделяют различные биологически активные продукты.

Среди них различают две группы клеток. Клетки одной из них (фагоциты, гранулоциты) принимают самое активное уча­стие в процессах воспаления (т. е. наиболее ранних процессов защиты организма), формируя, таким образом, первую линию иммунного ответа.

Реакции воспаления включают механизмы второй линии защиты организма — специфического иммунного ответа, кото­рый осуществляется клетками другой группы — лимфоцитами. Лимфоциты и продуцируемые ими антитела придают иммун­ному ответу специфическую целенаправленность, что делает весь процесс защиты значительно более эффективным.

3. В функциональном отношении система иммунитета так­ же имеет ряд особенностей.

а) Она способна распознавать чужеродные и измененные собственные макромолекулы и клетки. Распознавание может происходить с помощью закрепившихся древних механизмов (лектиноподобное распознавание, распознавание через систе­му константных рецепторов и т. д.). Такие процессы широко распространены в живой природе и составляют основу функци­онирования многих биологических систем (распознавание ре­цепторов гормонами, медиаторами и т. д.).

Однако иммунная система приобрела еще и уникальные механизмы, позволяющие ей очень быстро нарабатывать про­дукты (антитела) и клетки (лимфоциты), способные в той или иной степени (в зависимости от аффинитета) распознавать практически любые чужеродные объекты.

Иммунизации всей по­пуляции

При этом учитывается возможность иммунизации всей по­пуляции (что предпочтительнее с эпидемиологической точки зрения) или выделяются и иммунизируются лишь определен­ные группы риска.

Если эффективных вакцин не существует (как, например, при туберкулезе, лепре, AIDS и др.), основной акцент может быть сделан на другие звенья — выявление и нейтрализацию источника инфекции или нарушение механизмов передачи.

Все вышесказанное совершенно не означает, что вся борьба строится только в направлении одного звена эпидемической цепи. Комплексный их охват наиболее эффективен. Но про­грамма выбирает главный элемент и стратегически нацеливает­ся на него, а борьба с другими элементами становится вспомо­гательной.

Определение тактических аспектов меро­приятий. Здесь наиболее полно должны быть учтены социаль­но-бытовые и материальные факторы, а в животноводстве — условия промышленной технологии.

По сути дела, тактические аспекты противоинфекционных программ определяют средства и методы проведения меропри­ятий, формы взаимодействия, решают финансовые вопросы, определяют календарные планы мероприятий, порядок и силы для их исполнения и т. д.

При этом тактика может быть разной в зависимости от то­го, служит ли целью данной программы полная ликвидация ин­фекции в конкретном очаге — или на данном этапе цель состо­ит лишь в снижении интенсивности эпидемического процесса и переводе его в фазу резервации.

Программа борьбы, как правило, рассчитывается на дли­тельное время и может состоять из нескольких последователь­но осуществляемых этапов. Планомерное и строго контролиру­емое выполнение всех намеченных противоэпидемических ме­роприятий, с широким охватом всей популяции, является наи­более эффективным способом борьбы с инфекционными бо­лезнями.

НЕКОТОРЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ПРОГРАММ БОРЬБЫ С ИНФЕКЦИОННЫМИ (ИНВАЗИОННЫМИ) БОЛЕЗНЯМИ

При создании программ борьбы с инфекционными болезнями существуют некие общие положения, которые можно условно разделить на три категории:

Первая — сбор предварительных и исходных данных.

Вторая — выбор стратегического, основного направления борьбы с инфекцией;

Третья — определение тактических мероприятий.

Планомерное и строго контролируемое выполнение всех эта­пов противоинфекционных программ и будет наиболее эффектив­ным способом борьбы с инфекцией.

Любые эффективные программы борьбы с той или иной инфекцией могут в значительной мере носить черты индивиду­альности и новаторства. Тем не менее, могут быть сформулиро­ваны в виде определенных положений некие общие подходы к созданию таких программ.

Прежде всего, основой для их создания (первым шагом) служат:

1) исходные материалы эпидемиологического (эпизоотоло-
гического) обследования пораженной популяции;

2) современные знания о биологическом цикле развития
возбудителя, патогенезе и иммуногенезе той или иной инфек­
ционной болезни;

3) четкое представление о современных (и доступных) сред­
ствах и методах борьбы с этой инфекцией;

4) информация о предыдущем опыте борьбы с этой инфек­
цией, в том числе и в других регионах мира.

Второй шаг в создании таких программ — это выбор стра­тегического направления: в отношении какого звена эпидемио­логической цепи должны быть направлены основные действия.

Если для данной болезни имеются эффективные и сравни­тельно безопасные вакцины, основной акцент может быть сде­лан на повышение коллективного иммунитета и ликвидацию таким образом третьего звена элементарной ячейки эпидеми­ческого процесса.

Мероприятия в отношении механизмов передачи

 

Мероприятия в отношении механизмов передачи направ­лены, прежде всего, на обезвреживание или ликвидацию фак­торов передачи. В данном случае целью является разрыв само­го механизма передачи.

Если контаминированные возбудителем объекты окружаю­щей среды (факторы передачи) невозможно или нецелесооб­разно уничтожать, они должны быть подвергнуты дезинфекци­онной обработке. При этом необходимо учитывать биологиче­ские свойства возбудителя, определяющие его устойчивость, а также температуру и свойства материалов контаминирован-ных поверхностей. Исходя из этого и подбираются соответству­ющие дезинфектанты и режимы их использования.

Кроме этого необходимы мероприятия, направленные на уничтожение насекомых (дезинсекция). Их передвижение по охваченной эпидемией территории — важный фактор распро­странения инфекции.

При паразитарных болезнях большое значение имеет унич­тожение дополнительных хозяев или изоляция восприимчивых организмов от контактов с ними. Эти мероприятия способству­ют разрыву биологической цепи развития паразита и тем самым приводят к затуханию эпидемического процесса.

Чрезвычайно важны меры по предупреждению доступа вос­приимчивых особей к контаминированным объектам внешней среды. Это достигается как благоустройством территории, так и введением специального санитарного режима.

Наибольший эффект

Характерно, что наибольший эффект эти препараты демон­стрируют при их упорядоченном, систематическом примене­нии, в условиях инфекций, возбудитель которых обладает срав­нительно невысокой вирулентностью. Гетерогенность популя­ции возбудителя, антигенная изменчивость и генетический разброс существенной роли при этом не играют.

Возможно, иммуностимуляторы и неспособны привести к полному искоренению инфекции, однако они способствуют быстрому переводу эпидемического процесса в фазу резерва­ции, при которой болезнь в клинических формах почти не про­является.

В условиях повышенной опасности иногда применяют и экстренную профилактику, используя антибиотики и другие химиотерапевтические препараты. Они способны на короткое время защитить восприимчивый организм.

Другим, сравнительно новым и интересным направлением является воздействие на геном восприимчивого организма. Генная терапия в настоящее время только начинает развиваться. Однако у нее уже есть многообещающие достижения по из­менению свойств клеток восприимчивых организмов, в резуль­тате которых они снижают или вовсе теряют способность к экс­прессии рецепторов, ответственных за адсорбцию возбудителя. Во всяком случае, определенные перспективы в этом направле­нии существуют.

Интересно, что довольно эффективным методом борьбы с инфекцией может быть простое снижение концентрации вос­приимчивых особей, приходящихся на единицу территории. Такое мероприятие позволяет значительно снизить риск зара­жения.

Мероприятия в отношении восприимчивого организма

 

Основная цель мероприятий, направленных на восприим­чивый организм, — повысить порог его устойчивости к возбуди­телю инфекции и, таким образом, превратить его в относитель­но невосприимчивый организм.

Одним из базовых методов, позволяющих осуществлять это превращение, является специфическая иммунизация. Если возбудитель хорошо известен, и имеются достаточно эффек­тивные по отношению к нему вакцины, то иммунизация будет весьма эффективным способом нейтрализации этого звена эпидемической цепи.

Считается, что если в популяции 70—80% особей под влия­нием вакцины приобретают достаточный иммунитет к опреде­ленной инфекции, то эта инфекция не распространяется и бы­стро переходит в фазу резервации. Поддержание такого состоя­ния в течение достаточно продолжительного времени приводит к разрушению всей паразитарной системы, и инфекционная болезнь может вообще исчезнуть.

Несколько менее эффективным может оказаться примене­ние средств пассивного иммунитета (антисывороток и имму­ноглобулинов). Однако, в течение короткого периода вспышки инфекционной болезни, эти препараты вполне способны купи­ровать процесс и предотвратить широкую эпидемию.

В случае отсутствия эффективных специфических препара­тов, неплохие результаты в борьбе с инфекцией могут быть по­лучены за счет неспецифических иммуностимуляторов. Осо­бенно применение их эффективно в условиях массовых имму-нодефицитов, стрессовых и других ситуациях, связанных с не­специфическим ослаблением иммунной защиты у восприим­чивых организмов.

Нейтрализация источника заражения

Нейтрализация источника заражения заключается в его изо­ляции и интенсивном лечении с последующим контролем на от­сутствие носительства возбудителя. В продуктивном животно­водстве это может быть выбраковка и убой носителей инфекции.

Отдельно стоит вопрос о бытовых грызунах (крысах и мышах), которые служат источником инфекции для людей и животных (иногда их непра­вильно относят к факторам передачи). В эпидемических очагах довольно часто рекомендуется проведение дератизационных мероприятий, направ­ленных на полное уничтожение всех грызунов.

В медицине особенно эффективны мероприятия по нейтра­лизации источника инфекции, когда единственным источни­ком болезни человека служат больные животные и продукты животноводства. Это характерно для таких зоонозов как сибир­ская язва, бруцеллез, сальмонеллез и другие. Что касается са­мой популяции животных, то в ней эффективными могут ока­заться совсем другие мероприятия — вакцинации, например.

Изоляция источника заражения достигается при помощи различных карантинных мероприятий, благодаря которым рез­ко ограничиваются контакты больных и здоровых особей в по­пуляции, В медицинской практике значительную роль в изоля­ции источника инфекции играет госпитализация больных лю­дей с последующим проведением соответствующего лечения.

В наиболее опасные периоды интенсивному воздействию химиотерапевтических и иммунных препаратов (вакцин, сыво­роток, иммуностимуляторов) могут быть подвергнуты не толь­ко выявленные больные, но и определенные группы риска. Это позволяет уменьшить количество источников заражения и сни­зить интенсивность выделения возбудителя во внешнюю среду.

Манифестация

В этом качестве могут выступать многие вакцины, вводимые в обычных иммунизирующих дозах. Если в интактном («чистом») организме такая вакцинация вызывает нормальный иммунный ответ, завершаюшийся фор­мированием иммунной устойчивости, то в инфицированном организме она вызывает обострение манифестации (проявления) данной болезни.

Этот эффект необходимо учитывать при проведении вакцинаций. В од­них случаях выявление больных необходимо для того, чтобы оградить их от нежелательной иммунизации. В других — это явление можно с успехом ис­пользовать для определения самих источников заражения, которые отчет­ливо выявляются при массовых вакцинациях (например, в популяции жи­вотных при бруцеллезе).

В результате этих воздействий и снижения защитных реакций организма, болезнь обостряется и может быть диагностирована по бактериологическим, иммунологическим и другим тестам.

 Использование иммуностимулирующих препаратов, которые
активируют различные иммунологические реакции. В результа­
те, облегчается проведение диагностики с помощью иммуноло­
гических тестов. Иммуностимуляторы применяют за несколько
дней до проведения таких тестов (обычно серологических) или
одновременно с ними (внутрикожный аллергический тест).

Повышению эффективности диагностических меропри­ятий способствует также усиление целенаправленной работы с определенными группами риска. Вероятность выявления источ­ников инфекции среди них значительно выше, чем в других группах популяции.

Мероприятия в отношении источника заражения

Мероприятия, направленные на источник заражения, за­ключаются в его выявлении и дальнейшей нейтрализации. Вы­ключение этого звена вполне способно привести к разрушению конкретной паразитарной системы и ликвидации инфекции.

Выявление источника заражения сводится к проведению различных диагностических мероприятий. Эти мероприятия, как правило, заключаются:

1) в непосредственном обнаружении возбудителя или его
компонентов в различных биологических жидкостях и тканях
больного организма;

2) в выявлении типичных клинических симптомов инфек­
ционной болезни среди сочленов популяции;

3) в определении специфических иммунологических реак­
ций больного организма. Наиболее часто для этого используют
тесты на наличие специфических антител и различные аллерги­
ческие тесты.

При некоторых болезнях выявление источника зараже­ния является весьма сложным мероприятием. Как правило, это связано с хроническим течением таких болезней и обусло­влено очень вялым клиническим и иммунологическим их проявлением.

Для повышения эффективности диагностических меропри­ятий можно использовать ряд приемов.

1. Комплексные исследования, когда одновременно использу­
ют различные серологические, аллергические, бактериологиче­
ские и иные методы. Комплексные исследования, проводимые
по специальным схемам и направленные на выявление имму­
ноглобулинов различных классов, антигенов и компонентов ге­
нома возбудителя, значительно повышают эффективность ди­
агностических мероприятий.

2. Использование провокаторов, обостряющих течение ин­
фекционной болезни. Различают неспецифические (пищевые и
парэнтеральные) и специфические провокаторы. Если первая
группа веществ подавляет неспецифические защитные силы
организма, то специфические провокаторы вызывают состоя­
ние высокодозовой иммунологической супрессии («иммуноло­
гического паралича»).

ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ

Упорядоченность изменений, происходящих на протяже­нии всего эпидемического процесса, детерминируется различ­ными процессами управления. Управление может складывать­ся как из искусственных, целенаправленных мероприятий, так и из различных элементов самоуправления, обусловливающих существование любой паразитарной системы.

Считается, что механизмы самоуправления в паразитарной системе, как и в других биологических системах, обладают оп­ределенным «запасом прочности», т. е. устойчивости к воздей­ствию внешних факторов. Связано это с тем, что эволюцион­ное развитие паразитарных систем происходило в изменяю­щихся условиях окружающей среды, с периодическими откло­нениями от некого среднего уровня. Выживали лишь те систе­мы, которые приобретали достаточный диапазон приспособи­тельных механизмов, чтобы противостоять изменяющимся внешним воздействиям.

Полагают, что многие малоэффективные противоэпидеми­ческие мероприятия относятся к разряду именно такого рода «помех», которые, возможно, и сдерживают функционирова­ние паразитарной системы, но не нарушают ее.

Наиболее эффективным управлением считаются такие про­цессы, когда целенаправленные мероприятия и элементы са­моуправления системы «складываются» и совместно (синерги-чески) усиливают друг друга. Либо, наоборот, эффективно пре­пятствуют развитию эволюционно закрепившихся механизмов самоуправления этой системы.

Основная же цель управления эпидемическим процессом заключается в выводе условий развития данного процесса за пределы саморегулируемых. В конечном счете, это приводит либо к целенаправленному сохранению эпидемического про­цесса в определенной фазе (например в фазе резервации), либо к полному разрушению паразитарной системы и ликвидации возбудителя инфекции как нозологической формы.

Поэтому наиболее целесообразно рассматривать механизмы управления эпидемическим процессом именно с точки зрения возможности направленного воздействия на различные элемен­ты (звенья) элементарной ячейки эпидемического процесса.

Фазность эпидемического процесса

Таким образом, фазность эпидемического процесса обусло­влена самоперестройкой популяции паразитов, которая проис­ходит вследствие эволюционно закрепившихся механизмов из­менчивости, с одной стороны, и колебаний в показателях кол­лективной устойчивости — с другой.

Социальные, технологические и природно-биологические условия, определяющие эти процессы, с известной долей ус­ловности можно разделить на несколько основных групп:

Во-первых, это группа условий, связанная с концентрацией и перемешиванием особей в популяции. Это может быть связано с миграцией и/или концентрацией восприимчивых организмов на ограниченной территории. Такие условия облегчают про­странственно-временную взаимосвязь элементов ячейки эпи­демиологического процесса и увеличивают риск возникнове­ния эпидемий.

Во-вторых, это группа условий, при которых активируется фактор передачи. Особенно наглядно это видно на примере трансмиссивного механизма, когда в определенные периоды возрастает активность кровососущих насекомых. Обычно эта активность связана с особенностями их биологического цикла (откладыванием яиц, линькой и т. д.).

В-третьих, это факторы, определяющие снижение коллек­тивной устойчивости восприимчивых особей. Это может быть связано с переохлаждением, стрессами, скудным и дефицит­ным по каким-то элементам питанием, наличием в окружаю­щей среде токсических и иммуносупрессирующих факторов, изменением радиационного фона, колебанием магнитного по­ля и атмосферного давления, кислородным голоданием и т. д.

Ослабление коллективной устойчивости в отношении од­ной болезни может спровоцировать массовые заболевания дру­гой инфекционной болезнью.

В-четвертых, это спонтанные изменения в геноме возбудите­ля, приводящие к появлению высоковирулентного штамма, су­щественно отличающегося от других представителей популя­ции. Такие процессы происходят сравнительно редко, но, тем не менее, они имеют место, приводя к формированию новых вариантов известных инфекций.

В-пятых, это группа условий, связанных с усиленным нако­плением возбудителя, в определенное время года, в абиотиче­ской (неорганизменной) среде. Например, такие процессы ха­рактерны в жаркое время года для кишечных инфекций, леп-тоспирозов и других.

Теория саморегуляции паразитарных систем

В современной эпидемиологии выделяют четыре основных фазы этого процесса:

1) резервации;

2) эпидемического преобразования;

3) эпидемического распространения;

4) резервационного преобразования.

Согласно теории саморегуляции паразитарных систем, предложенной В .Д. Беляковым с соавторами, смена фаз эпиде­мического процесса объясняется самоперестройкой популяции паразита во взаимодействии с популяцией хозяина.

При этом и в фазе резервации могут проявляться циклические измене­ния вирулентности паразита, однако они не могут повлечь за собой суще­ственных последствий. Как правило, они носят характер спорадических проявлений болезни.

При снижении показателей коллективной устойчивости (иммунитета), т. е. при появлении в популяции большого числа восприимчивых к болезни особей срабатывают механизмы на­правленного отбора, что приводит к накоплению вирулентных штаммов возбудителя. Развивается фаза эпидемического преобра­зования, завершающаяся формированием высоковирулентных эпидемических штаммов.

После этого процесс переходит в фазу эпидемического распро­странения, характеризующуюся наиболее широким поражени­ем особей в популяции хозяев. Однако эта популяция, как дру­гая компонента паразитарной системы, тоже начинает отвечать на действия паразитов. В ней происходит накопление устойчи­вых к данной болезни особей — не заболевших или уже ставших иммунными в результате перенесенной болезни.

В таких условиях вирулентные свойства становятся не столь выгодными, поскольку активные, патогенетические механиз­мы вызывают столь же активный ответ со стороны иммунной системы устойчивых к болезни хозяев. Снова включается на­правленный отбор, но уже в сторону накопления авирулентных или слабовирулентных штаммов. Процесс переходит в стадию резервационного преобразования, который в итоге завершается снова фазой резервации.

ИЗМЕНЧИВОСТЬ ПОПУЛЯЦИЙ

ИЗМЕНЧИВОСТЬ ПОПУЛЯЦИЙ И САМОРЕГУЛЯЦИЯ ПАРАЗИТАРНОЙ СИСТЕМЫ

Изменчивость популяций паразита и хозяина возможна в ре­зультате генотипической и фенотипической неоднородности сочленов, формирующих эти популяции. При этом считается, что изменчивость микроорганизмов обусловлена адаптацион­ными процессами, сходными с процессами эволюции и образо­вания видов. Особо отмечают значение направленного и стаби­лизирующего отбора.

При направленном отборе преимущество в популяции по­лучают те микроорганизмы, которые наиболее удачно приспо­собились (адаптировались) к условиям изменившейся среды обитания. Штаммы микроорганизмов, обладающих такими признаками, более активно накапливаются в среде.

В дальнейшем вступает в силу стабилизирующий отбор, ко­торый в наибольшей степени благоприятствует оптимальным признакам. Варианты, несущие другие признаки, чаще всего устраняются, гетерогенность популяции при этом наименьшая.

Изменение одного из компонентов паразитарной системы неизменно влечет за собой изменение и других ее компонентов, т. е. изменение состояния коллективного иммунитета неизмен­но включает механизмы отбора и приводит к изменениям в популяции паразитов. И наоборот, изменение свойств паразитов оказывает влияние на популяцию их хозяев. Все это последова­тельно происходит в течение всего эпидемического процесса.

Восприимчивый организм

Восприимчивым организмом в настоящее время называют та­кой макроорганизм, который способен заражаться — реагиро­вать на проникновение в него соответствующего возбудителя развитием инфекционного состояния (болезнью или носитель-ством).

Восприимчивость всегда носит не облигатный (не обяза­тельный), а потенциальный характер, то есть не все особи одно­го и того же вида восприимчивы к инфекции в одинаковой сте­пени. Есть более и менее устойчивые, что зависит от физиоло­гического состояния организма, его генетических особенностей, а также (в первую очередь) от активности специфических и неспецифических факторов системы иммунитета данного ор­ганизма.

Именно эти особенности и обусловливают как интенсив­ность клинического проявления болезни, так и интенсивность развития эпидемических процессов.

Особого внимания заслуживает вопрос о восприимчивости к инфекци­онным болезням так называемых неспецифических хозяев (т. е. хозяев, от­носящихся к другим биологическим видам). В этом случае часто говорят о «тупиковой ветви», развития эпидемического процесса, поскольку здесь обычно не происходит закономерных процессов последовательного рас­пространения возбудителя. Особенно хорошо эти вопросы изучены при болезнях общих для человека и различных видов животных (сальмонелле-зы, сибирская язва, трихинеллез, бруцеллез и др.).

Однако причина этого «тупика» скорее всего связана не с восприимчи­востью организма (поскольку заражение, персистенция и выделение виру­лентного возбудителя обычно при этом происходят), а с отсутствием эво-люционно сложившихся путей передачи этого возбудителя в популяции другого вида хозяев.

Абиотические элементы окружающей среды

— воду, воздух, почву, пищу и т. д. называют факторами передачи. Совокупность этих факторов, обеспечивающих постоянную передачу возбудителя от больного к восприимчивому организму, называют пу­тями передачи. Их может быть несколько, и в этом случае часто предлагают определять основной (доминирующий, ведущий) путь передачи возбудителя.

Особое место занимает вопрос о дополнительных хозяевах в цикле раз­вития многих паразитарных инвазий. В этом случае в процессе механизма передачи следует выделять несколько эволюиионно сложившихся этапов выделения и внедрения возбудителей в организм новых хозяев. По всей видимости, эти процессы достаточно динамичны в конкретных биоцено­зах и в каждом конкретном случае эволюционно закреплялись, формируя биологическую цепь развития паразита.

Среди механизмов передачи различают несколько основ­ных вариантов:

а) фекально-оральный — выделение возбудителя с фекали­ями и заражение через рот, с водой или пищей;

б) респираторный (воздушно-капельный, аспирационный) — выделение при кашле и чихании и заражение при вды­
хании воздуха;

в) трансмиссивный — передача с помощью кровососущих насекомых;

г) контактный — передача возбудителя при непосредствен­ном физическом контакте;

д) артифициальный (искусственный) — передача возбуди­теля в результате диагностических и лечебных мероприятий (инъекции, работа нестерильными инструментами и т. п.).

Если все эти механизмы реализуются среди особей одного поколения, то процесс называют горизонтальной передачей, а передачу инфекции от матери к плоду — вертикальной.

Выделение возбудителя

Выделение возбудителя из организма происходит:

а) вместе с естественными выделениями организма — фека­лиями, мочой, молоком, выдыхаемым воздухом;

б) с патологическими выделениями — гноем, слизью, пер­хотью, рвотой и т. д.;

в) из замкнутой кровеносной системы выделение возможно «с помощью» кровососущих насекомых.

 Пребывание во внешней среде

Накопленные к настоящему времени научные факты весь­ма неоднозначно трактуют эту фазу и, видимо, многие положе­ния здесь будут пересматриваться в ближайшее время. Дело в том, что для облигатных паразитов фаза пребывания во внеш­ней среде безусловно неблагоприятна. Вследствие этого многие из них вынуждены приобретать различные механизмы повы­шения устойчивости во внешней среде (образование спор, кап­сул и т. д.). Другое дело — факультативные паразиты, для кото­рых внешняя среда не всегда является неблагоприятным факто­ром. Многие из них способны длительно персистировать и раз­множаться в ней (например, кокковая микрофлора и возбуди­тели кишечных инфекций).

То есть в определенном смысле можно считать окружающую среду, как и восприимчивый организм, средой естественного обитания такого возбу­дителя. Однако с эпидемиологической точки зрения эти две среды не вполне равноценны, и их функции различны. Внешняя среда обычно слу­жит резервуаром, где возбудитель сохраняется в межэпидемический пери­од, и предопределяет вероятность повторного инфицирования популяции хозяев. Больной организм создает возможность накопления вирулентных штаммов возбудителя в большом количестве и обусловливает развитие эпидемий.

Механизмы передачи возбудителя

Считается, что больной организм в различные периоды ин­фекционной болезни выделяет и различные дозы возбудителя. На этот процесс влияет интенсивность течения болезни и ее па­тогенез. Известно, что в инкубационный период развития бо­лезни из больного организма возбудитель не выделяется, или это происходит в крайне небольших количествах. В максималь­ных же количествах возбудитель выделяется в период разгара болезни и в период ее затухания. При многих инфекционных болезнях, выделение возбудителя продолжается довольно дли­тельное время и после клинического выздоровления. Характер­но, что при остром течении болезни, выделение возбудителя происходит в сотни и тысячи раз интенсивнее, чем при хрони­ческом или бессимптомном (иннапарантном) течении.

Под механизмом передачи понимают совокупность эволю-ционно обусловленных способов переноса возбудителя от больного организма к восприимчивому.

Следует отметить, что закономерности этого механизма в полной мере не распространяются на «псевдопаразитов» — возбудителей сапронозов и возбудителей неспецифических для данного хозяина болезней (зоонозы для людей и др.). В этих случаях механизмы заражения более разнообразны и случайны. Считают, что механизм передачи инфекционной болезни протекает в три последовательных стадии (фазы):

1) выделение возбудителя из больного организма;

2) пребывание во внешней среде;

3) проникновение в восприимчивый организм.

Источник возбудителя инфекции

В настоящее время источник возбудителя инфекции опре­деляют как объект, в котором происходит основная жизнедея­тельность возбудителя и из которого происходит заражение восприимчивых хозяев. По этому признаку все инфекционные болезни распределяют на три большие группы:

1) антропонозы — резервуаром возбудителя является чело­век;

2) зоонозы — резервуаром возбудителя являются животные;

3) сапронозы — резервуаром возбудителя служат факторы
внешней среды.

Иначе говоря, источником возбудителя инфекции может быть больной человек или животное, а могут быть и абиотиче­ские факторы — вода, почва и т.д.

Считается, что при сапронозах местом естественного обитания возбу­дителя служат объекты окружающей среды. Типичным примером таких заболеваний могут служить легинеллёзы, клостридиозы, актиномикозы и другие.

Вместе с тем возбудители других инфекционных болезней тоже могут длительно существовать в окружающей среде, размножаться и увеличивать свою биомассу. Попадая в восприимчивый организм, возбудитель спосо­бен легко вызывать заражение. Такие эффекты наблюдаются при лептос-пирозе, ишерихиозах и многих других инфекциях. Вопросы о том, куда от­носить абиотические объекты, в которых размножается возбудитель (к ис­точнику или фактору передачи) при той или иной инфекции, нередко бы­вают спорными и дискутируются в научной литературе.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ

Эпидемиология зародилась и развивалась вначале как наука о законах распространения инфекционных болезней. Однако начиная с 60-х гг. XX в. американские исследователи начали применять эпидемиологические ме­тоды (слепую выборку, выделение групп риска, когортные исследования и другие) для анализа и прогнозирования развития различных неинфекци­онных болезней. Такие подходы показали очень высокую результативность и, несмотря на сопротивление некоторых инфекционистов, довольно бы­стро завоевали признание во всем мире.

Именно на эпидемиологических методах основано в настоящее время изучение причин распространения многих онкологических, профессио­нальных, травматических и других болезней неинфекционного характера. Эти методы лежат в основе программ по сохранности «здоровья для всех» и включены в социальные программы основных развитых стран.

Одним из центральных вопросов инфекционной эпиде­миологии является учение об эпидемическом процессе как не­прерывном процессе возникновения и распространения в по­пуляциях инфекционных болезней. При этом весь механизм передачи инфекционной болезни от больного организма к здо­ровому предлагается объединять в элементарную ячейку эпиде­мического процесса (или эпидемическую цепь). Элементарная ячейка состоит, таким образом, из заражающего и заражающе­гося организмов, связанных между собой определенным меха­низмом передачи. (Такой подход был сформулирован еще Л. В. Громашевским.) Это — три основных структурных эле­мента, составляющих элементарную ячейку эпидемического процесса (или — звенья эпидемической цепи). Эти элементы чрезвычайно важны для понимания процессов распростране­ния инфекции, и поэтому их следует рассмотреть подробнее.

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ

ПАРАЗИТИЧЕСКИХ МИКРООРГАНИЗМОВ И ИХ ХОЗЯЕВ

Важное свойство возбудителей инфекционных болезней со­стоит в их способности выделяться из больного организма и пора­жать новый, восприимчивый организм. Поэтому основная борьба с инфекцией разворачивается на уровне популяций.

Одним из центральных вопросов инфекционной эпидемиологии является учение об эпидемическом процессе как непрерывном про­цессе возникновения и распространения инфекционных болезней. В нем предлагают выделять три основных элемента (звена): ис­точник инфекции, механизм передачи и восприимчивый организм.

Взаимодействие популяций восприимчивых хозяев и возбуди­телей инфекции находится в определенном динамическом состо­янии. Это обусловлено гетерогенностью и изменчивостью соста­ва этих популяций.

Воздействуя на различные элементы эпидемического процес­са, можно целенаправленно им управлять. В конечном счете это преследует цель снижения масштабов эпидемического процесса, ликвидации эпидемии, либо всей инфекционной болезни как нозоло­гической единицы.

Реальный способ существования любого вида возбудителя заключается не в паразитировании в составе одного организма (поскольку существование последнего ограничено во времени), а в вовлечении в этот процесс всей популяции восприимчивых хозяев. Поэтому возбудители инфекционных заболеваний, кроме умения противостоять рассмотренным выше защитным системам макроорганизма, должны обладать способностью:

— выделяться из организма хозяина;

— кратковременно или длительно существовать вне среды
основного хозяина;

— проникать в организм нового восприимчивого хозяина
и инфицировать его.

По сути, все эти процессы довольно подробно разбираются в составе такой дисциплины, как эпидемиология. В настоящее время под эпидемиологией понимают науку, которая изучает процессы развития болезни в популяции и определяет, какие факторы влияют и регулируют это развитие.

Принцип индивидуальности

Терапия инфекционных заболеваний, несмотря на общ­ность патогенных реакций, должна быть индивидуальной, т.е. «лечить болезнь конкретного больного». Она должна учиты­вать:

1) состояние организма на момент начала лечения (обезво­
живание, сенсибилизация, пироксия, интоксикация и т. д.);

2) длительность развития болезни и остроту ее течения;

3) стадию развития патологических реакций (региональное
инфицирование, септицимия, латентная персистенция);

4) стадию развития эпидемического (эпизоотического)
процесса в данном регионе;

5) опыт лечения аналогичных больных в настоящий период.

Принцип преимущества ранней терапии

Лечение инфекционных болезней должно начинаться как можно раньше. В идеальном варианте инфекционную болезнь вообще лучше профилактировать, не допуская появления кли­нических симптомов.

Очень часто негативную роль играют неоправданно много­численные манипуляции, направленные на диагностику и точ­ную идентификацию возбудителя (вида, сероварианта и т. д.). Нередко эти данные оказываются малоинформативными для лечащего врача, а время, столь необходимое для своевременно­го лечения, бывает упущено. Особенно это касается остро про­текающих болезней, когда важен буквально каждый час.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию тех или иных клинических симптомов болезни. В определенном смысле ее можно рассматривать как вариант патогенетической терапии, поскольку она так же направлена на нейтрализацию патологических реакций и восстановление физиологических функций органов.

С помощью различных фармацевтических препаратов мож­но воздействовать на многие явно проявляющиеся гипертрофи­рованные симптомы болезни —дерматиты, диарею, рвоту, боль, гипертермию, аллергические реакции и т. д. И хотя такая тера­пия не затрагивает причин и основ патологического процесса, она способствует восстановлению физиологических показате­лей в различных системах организма. А это повышает его потен­циальные возможности для борьбы с инфекцией.

Восстановительная (реабилитационная) терапия Восстановительная терапия направлена на укрепление (вос­становление) сил организма. Она может включать определен­ный режим, диету, препараты адаптогенов и биостимуляторов, анаболики и витамины. Чаще всего ее применяют на заключи­тельных этапах болезни с целью профилактики осложнений.

Принцип выбора доминирующего воздействия

Комплексный подход к лечению отнюдь не означает, что лечащий врач должен в равной степени и одновременно стре­миться отрегулировать все нарушенное в организме. При раз­витии инфекционного процесса это нереально и приводит к применению неоправданно большого количества медикамен­тов, что имеет, как правило, негативные последствия. Врач дол­жен выбрать наиболее актуальные, ведущие звенья в процессе лечения и целенаправленно воздействовать именно на них. Так, применение регидратирующей терапии — одно из наиболее важных мероприятий при инфекционных болезнях, сопровож­дающихся обезвоживанием. При многих других болезнях самое важное — нейтрализовать возбудитель или его токсины.

Патогенетическая терапия

Патогенетическая терапия включает в себя мероприятия, направленные на нейтрализацию патологического процесса, развивающегося при инфекционном заболевании, и восстано­вление показателей внутреннего гомеостаза. Для этого необхо­димы современные знания о порядке развития реакций патоге­неза при данной болезни.

Кроме этого необходимо точно представлять, на какой ста­дии развития патогенетического процесса находится организм в данный период (т. е. какие патологические механизмы прева­лируют), и что можно этому противопоставить.

Общие мероприятия патогенетической терапии могут включать:

1. Детоксикацию организма от токсинов, продуктов жиз­
недеятельности возбудителя и распада клеток. Наиболее ча­
сто с этой целью применяют внутривенное введение различ­
ных растворов и используют разнообразные сорбционные
методы.

2. Использование противовоспалительных препаратов в случа­
ях, когда воспалительная реакция приобретает гипертрофиро­
ванные масштабы и осложняет выздоровление.

3. Применение препаратов, защищающих клетки тех орга­
нов, которые подвергаются наибольшей агрессии со стороны
инфекта. Например, гепатопротекторы при гепатитах, обвола­
кивающие средства при кишечных инфекциях и т. д.

Помимо общих мероприятий в патогенетической терапии значительную роль играют мероприятия, показанные для при­менения при каких-либо конкретных проявлениях болезни. Это может быть и гормональная терапия и применение препа­ратов стимулирующих лейкоцитоз, регидратирующая терапия и препараты, изменяющие свертывание крови (например, при геморрагических кровоизлияниях) и т. д.

Этиотропная терапия

Принцип комплексности

Терапия инфекционных болезней должна быть комплексной. Она должна быть направлена как на подавление инфекционного начала, так и на поддержку организма больного (т. е. хозяина).

/. Воздействие на возбудитель (этиотропная терапия)

Различные методы воздействия на возбудитель часто отно­сят к мероприятиям этиотропной терапии, то есть терапии, воздействующей на причинный этиологический фактор болез­ни. Сюда же относят и мероприятия по нейтрализации и удале­нию токсинов и продуктов жизнедеятельности возбудителя.

В составе этиотропной терапии можно выделить следую­щие мероприятия:

а) Нейтрализация возбудителя и его токсинов с помощью специфических средств. Могут быть применены, различные пре­параты специфических иммуноглобулинов или бактериофаги.

б) нейтрализация возбудителя с помошью неспецифических средств — различных фармацевтических препаратов: химиотерапевтических ; антисептических (окислители, альдегиды, детергенты и т. д.), биологических (ферменты, фи­тонциды), физических (абсорбенты) и других.

2. Воздействие на организм хозяина

Мероприятия по поддержке организма хозяина могут включать:

а) специфическую активацию иммунитета (вакцины, анаток­сины)

б) неспецифическую активацию иммунитета (иммуностиму­
ляторы, интерфероны)

в) различные методы патогенетической, симптоматической и
восстановительной терапии (общеукрепляющие средства и ме­
тоды, режим, диета и т. д.).

Разнообразные методы патогенетической, симптоматиче­ской и восстановительной терапии при инфекционных болез­нях заслуживают более детального рассмотрения.

Растворимые рецепторы-ловушки

Это сравнительно новое направление в иммунотерапии. Его суть состоит в том, что рецепторы для многих активных мо­лекул, участвующих в реакциях иммунитета (цитокинов, фак­торов комплемента, ферментов и т. д.), могут быть получены в растворимом состоянии. Введенные в таком виде в организм они могут выступать в роли «ловушек», связывающих излишнее количество активных молекул цитокинов и др.

Непосредственного действия на инфекционный агент такие препараты оказывать не могут. Но с их помощью возможно вли­ять на патогенетические процессы, развивающиеся при инфек­ционной болезни. Например, показана возможность нейтрализа­ции эффектов септического шока и острых приступов некоторых инфекционных болезней с помощью рецепторов-ловушек для фактора некроза опухолей (TNFa) и интерлейкина 1 (IL-1). Ком­мерческие препараты, построенные на этом принципе, уже ис­пользуются в терапевтической практике некоторых стран.

Это очень перспективное и многообещающее направление, позволяющее эффективно корректировать реакции иммуните­та, будет, по всей видимости, особенно интенсивно развивать­ся на современном этапе.

 НЕКОТОРЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Инфекционная болезнь представляет собой процесс, в ко­тором динамично играют свою роль три постоянно изменяю­щихся фактора — возбудитель, макроорганизм и внешняя среда. При этом внешняя среда участвует весьма опосредованно, влияя так или иначе либо на макроорганизм, либо на возбуди­теля. Основная же борьба разворачивается между паразитом и хозяином.

Несколько абстрагируя, можно сказать, что основная роль лечащего врача сводится к тому, чтобы помочь организму боль­ного нейтрализовать патогенные действия возбудителя и, под­держивая защатные и другие функции организма, наиболее ес­тественным образом преодолеть состояние болезни. Этот про­цесс требует от врача не только современных знаний, но и оп­ределенного таланта и интуиции. Тем не менее, можно сформу­лировать несколько основных принципов, которые возможно помогут лечащему врачу в конкретной обстановке планировать те или иные варианты своих действий.

Иммунотоксины

Иммунотоксинами называют молекулярные конструкции, в которых к молекулам специфически направленных антител присоединяют молекулы какого-либо токсина. Для создания таких конструкций в настоящее время используют монокло-нальные антитела (или их Fab-фрагменты) и молекулы клеточ­ных токсинов (например, рицина) или их фрагменты.

Основная цель использования таких препаратов состоит в том, чтобы целенаправленно уничтожить какие-либо конкрет­ные клетки.

Вначале в качестве таких мишеней рассматривали клетки опухоли, а позднее — гипертрофированные субпопуляции лимфоцитов или других клеток. В последнее время в качестве мишеней пытаются рассматривать и клетки, пораженные внутриклеточными паразитами (микробами, вируса­ми и др.). Основанием для этого служит посылка, что иммунитет к таким болезням базируется на уничтожении клеток-продуцентов паразитов и что эти клетки имеют на своей поверхности специфические маркеры — фраг­менты антигенов возбудителя. Поэтому использование молекул, способ­ных специфически присоединиться к пораженной клетке и уничтожить ее, представляется весьма перспективным с терапевтической точки зрения.

В данных конструкциях роль компонента, специфически направляющего иммунотоксин на какую-либо мишень, выпол­няет антитело или его Fab-фрагмент. Молекула же токсина по­вреждает мембраны и приводит к гибели выбранной клетки.

Имеются и другие варианты иммунотоксинов, когда вместо иммуног­лобулинов используются цитокины. Такие молекулы обеспечивают гибель клеток, несущих рецепторы к этому цитокину на своей поверхности. Такие конструкции, однако, перспективны лишь для лечения аутоиммунных и, возможно, онкологических болезней, а также для изменения типа иммун­ного ответа (Thl/Th2).

К сожалению, данная группа препаратов не имеет широко­го распространения в терапевтической практике. Это связано как со сложностью получения моноклональных антител, так и с механизмами реализации целенаправленного цитотоксического эффекта. Однако перспективы применения этих препаратов для лечения инфекционных болезней очень существенны.

Выделения чистой фракции иммуноглобулинов

Чтобы уменьшить количество вводимых белков и избе­жать нежелательных эффектов предлагаются различные мето­ды очистки и выделения чистой фракции иммуноглобулинов. Используются разные методы осаждения (риванолем, этило­вым спиртом, различными солями и т. д.), методы очистки с помощью ионообменной и афинной хроматографии, а также иные методы. Такие приемы позволяют получать более кон­центрированные, эффективные и в то же время безопасные препараты.

Хорошие перспективы имеет технология получения моно-клональных антител из культуры суспендированных клеток. Однако в настоящее время она довольно сложна и не позволяет получать иммуноглобулины в количествах, достаточных для те­рапевтических целей. Вернее, препараты, полученные по этим технологиям, пока еше достаточно дороги. Но в будущем, с раз­витием таких технологий, ситуация может кардинально изме­ниться. И препараты чистых моноклональных иммуноглобули­нов можно будет получать по коммерчески доступным ценам.

Вместе с тем, видимо, тогда будут возникать проблемы, связанные со специфической (эпитопной) направленностью моноклональных антител, а отсюда — и с их эффективностью. То есть появится необходимость в идентификации именно тех детерминант, связывание с которыми будет определять эффективную нейтрализацию фактора патогенности.

Хорошие результаты от применения иммунных сывороток и иммуноглобулинов наблюдают при инфекциях, где ведущий тип иммунного ответа — гуморальный. Применение же этих препаратов при болезнях с преобладанием клеточного типа им­мунного ответа, как правило, не улучшает клинической карти­ны и даже более того — может ее ухудшить.

Следует отметить, что пассивное введение в организм гете­рогенных (чужеродных) иммуноглобулинов эффективно лишь на ранних стадиях развития болезни или даже при ее профилактике. Применение же этих препаратов на поздних стадиях де­монстрирует гораздо меньший эффект и часто бывает неоправ­данным.

Важные моменты в серотерапии — доза и схема введения им­муноглобулинов в организм. Поскольку нейтрализующий ме­ханизм антител наиболее эффективен именно на ранних этапах патогенеза, первоначальная доза препарата должна быть доста­точной. Представляется неоправданной (особенно при острых болезнях) схема введения иммуноглобулинов небольшими рав­ными дозами с интервалом в несколько дней. Учитывая, что срок циркуляции чужеродных иммуноглобулинов в организме составляет 10—15 дней, однократное введение большой дозы при остром течении намного эффективнее и значительно более безопасно в смысле возможности развития аллергических реак­ций.

ПРЕПАРАТЫ ПАССИВНОГО ИММУНИТЕТА

Идея пассивного иммунитета заключается в том, что защит­ные факторы не вырабатываются клетками организма, а прив­носятся в него уже в готовом виде. В настоящее время можно выделить три группы препаратов, которые интенсивно разраба-тываются и имеют неплохие перспективы для практического применения. Это препараты сывороток, содержащие в своем составе иммуноглобулины, иммунотоксины и препараты рас­творимых «рецепторов-ловушек».

Иммунные сыворотки (антисыворотки) и иммуноглобулины

Методы лечения и профилактики инфекционных болезней с помощью специфических (гипериммунных) сывороток из­вестны еще с конца XIX века. Сыворотки, позволили впервые эффективно бороться с инфекцией.

Все иммунные сыворотки подразделяют на гомологичные (т. е. полученные от переболевших или гипериммунизирован-ных особей одного вида) и гетерологичные (т. е. полученные от других видов). Гомологичные сыворотки предпочтительнее, по­скольку вызывают меньше осложнений.

Основным действующим началом иммунных сывороток служат антитела — иммуноглобулины, специфичные к антиге­нам того или иного возбудителя. Такие иммуноглобулины, по­лученные даже от другого вида млекопитающих (гетерологич­ные), могут эффективно нейтрализовать определенные факто­ры патогенности. Обычно это экзо- и эндотоксины, факторы адгезии и другие компоненты.

Серотерапия, т. е. лечение препаратами антител, часто де­монстрирует неплохие клинические результаты. Однако приме­нение нативной чужеродной сыворотки или плазмы крови, со­держащей нужные иммуноглобулины, влечет за собой ряд побочных эффектов. Это связано с тем, что белки сыворотки — это чужеродные белки. Их введение обусловливает развитие со­ответствующего иммунного ответа. (Заметим, что именно этот факт и определяет свойства чужеродных сывороток как имму­ностимуляторов).

Самый распространенный и нежелательный эффект на вве­дение сывороток — это развитие у больных различных аллерги­ческих реакций (анафилактический шок, сывороточная бо­лезнь, феномен Артюса).

Препараты, нарушающие пролиферацию клеток

Препараты, нарушающие пролиферацию клеток иммунитета и экспрессию рецепторов на лимфоцитах. К этой группе относят Циклоспорин А, препарат FK506, Рапамицин и ряд других препаратов.

Механизм их действия сводится к тому, что Циклоспорин А и FK506 связываются в клетке с соответствующими белками-им-мунофилинами. (Эти белки были открыты совсем недавно.) Данный комплекс в дальнейшем легко связывается с кальци-неврином. В результате последний теряет способность дефос-форилировать цитоплазматическую субъединицу фактора NF-АТ. (Механизмы прохождения сигналов, с участием этого транскрибционного фактора)

Потеря способности транскрибционного фактора NF-AT активироваться влечет за собой нарушение всего дальнейшего каскада реакций. В конечном счете это приводит к блокаде процессов активации Т-лимфоцитов и подавляет секрецию IL-2. Сами Т-клетки при этом не погибают.

Рапамицин также связывается с иммунофилинами, но его мишенью является не кальциневрин, а протеинкиназа, участ­вующая в механизмах синтеза а-цепи рецептора для IL-2. В ре­зультате способность к синтезу этого рецептора ингибируется, а клетка теряет способность к активации.

Эта группа препаратов открыта сравнительно недавно и имеет очень хорошие перспективы, поскольку действие их достаточно целенаправленно: препараты не убивают клетки, а лишь не позволяют им активироваться.

В настоящее время препараты этой группы, особенно Цик­лоспорин А, является препаратами выбора при длительной им-муносупрессивной терапии. В основном их используют при трансплантации органов.

Стероидные противовоспалительные препара­ты

— кортикостероидные гормоны.

В-третьих, это цитостатики — препараты, обладающие ци-тостатической активностью. Прежде всего, это 6-меркаптопу-рин и его производные (Азатиоприн, Циклофосфамид, Винб-ластин, Винкристин, Колхицин и др.).

Механизм действия большинства препаратов этого ряда сво­дится к вовлечению их в метаболизм нуклеиновых кислот. Конкурируя с нормальными кислотами, эти вещества нарушают процессы репликации ДНК, что влечет за собой гибель клетки.

Препараты этой группы довольно токсичны, поскольку по­вреждают не только лимфоциты, но и другие делящиеся клетки организма. Их применяют в основном при опухолевых заболе­ваниях и при трансплантации органов.

Препараты золота — Кризанол, Аурано-фин. Механизм их действия неоднозначен и пока не вполне по­нятен. Иногда препараты золота могут, ингибируя гуморальные реакции, усиливать клеточный иммунный ответ. При этом от­мечается явный, дозозависимый эффект. Чаше всего эти препа­раты применяют при аутоиммунных болезнях (ревматоидном артрите, псориазе).

В-пятых, это антисыворотки против различных компонен­тов иммунной системы: пула или различных популяций лейко­цитов, иммуноглобулинов, компонентов комплемента т. д.

Механизм их действия сводится к специфическому связы­ванию и блокаде функциональной активности факторов имму­нитета. Эти препараты известны довольно давно и используют­ся с целью терапии болезней, сопровождающихся гипертрофи­рованной иммунной реактивностью.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессантами (или иммуносупрессорами) называ­ют вещества, которые способны подавлять развитие иммунологических реакций. При инфекционной патологии эти вещества применяются неоправданно редко, поскольку считается, что для подавления инфекционного начала требуется выраженное проявление реакции иммунитета. Не отрицая этого, следует от­метить, что следствием развития многих инфекционных пато­логий является появление аутоиммунных болезней, результа­том которых может быть смерть.

Наглядным примером в данном случае может служить развитие аутоим­мунного энцефалита, индуцированного морбилловирусами. Именно с ни­ми связывают разрушение миелина при чуме плотоядных и, возможно, при рассеянном склерозе у человека. Полагают, что F-белок морбиллови-русов (вирус кори, вирус чумы плотоядных) имеет небольшие аминокис­лотные последовательности, сходные с таковыми в белках миелина. Поэ­тому при формировании иммунитета, к антигенам морбилловирусов со­провождающегося сильной воспалительной реакцией и повышением про­ницаемости сосудов, в мозг проникают сенсибилизированные к миелину лимфоциты. Возможно, эти клетки с антивирусной — антимиелиновой на­правленностью формируются и в самой мозговой среде. В результате сразу вслед за болезнью (или через отдаленный промежуток времени) развивает­ся аутоиммунная патология, сопровождающаяся разрушением структур мозга и смертью.

Поэтому терапия таких болезней, вернее их последствий, требует применения иммуносупрессирующих агентов. Вполне логично предположить, что количество веществ, супрессирую-щих иммунный ответ, соотносимо с количеством веществ, дей­ствующих как стимуляторы. К сожалению, вопросы, связанные с иммуносупрессией, меньше изучены.

В настоящее время можно выделить несколько групп наи­более изученных иммунодепрессантов.

Применение неспецифических иммуностимуляторов

Применение неспецифических иммуностимуляторов с це­лью иммунопрофилактики тоже может быть эффективным. Однако эффективность проявляется лишь в том случае, если устойчивость организма (или значительной части популяции восприимчивых организмов) снижена, т. е. наблюдаются те или иные признаки иммунодефицитов.

Применение мощных иммуностимуляторов для здорового организма малоэффективно, а при частом применении даже вредно.

Основные проблемы, возникающие в связи с применением иммуности­мулирующих веществ, связаны с той же поликлональной активацией кле­ток иммунной системы. Длительное применение больших доз этих препа­ратов способно приводить к явлениям иммуносупрессии и развитию ауто­иммунных процессов, которые иногда называют «адъювантной болезнью».

Поэтому одно из основных перспективных направлений — это разработка препаратов узконаправленного действия, на­пример, препаратов, активирующих только киллерный эффект макрофагов и/или NK-клеток, либо влияющих лишь на анти-генпредставляюшие функции и т. д. То есть нужны препараты, не включаюшие весь каскад воспалительных и других реакций иммуногенеза, а направленные на активацию только самых не­обходимых механизмов при конкретной болезни.

Другие перспективы касаются разработки иммуностимуля­торов, которые можно было бы применять «мягко», безопасно и безболезненно. Это, прежде всего, оральный метод и методы физического воздействия.

Ассоциа­ция возбудителей

В случаях, когда заболевание вызвано ассоциа­цией возбудителей с невысокой вирулентностью, или в случаях, когда не удается точно идентифицировать возбудителя, а так­же — когда нет других средств воздействия на возбудитель (на­пример, при некоторых вирусных болезнях).

Во-вторых, иммуностимуляторы наиболее активно воздей­ствуют на организм, у которого снижены те или иные функции иммунитета (т. е. отмечаются иммунодефициты). На организмы с нормальными показателями иммунитета их влияние значи­тельно слабее. Следовательно, применять их нужно в основном для иммунодефицитного, ослабленного организма.

Однако, поскольку вторичные иммунодефициты в той или иной степени присутствуют у большинства больных инфекци­онными болезнями, то применение иммуностимуляторов в этих случаях бывает, как правило, оправдано.

Следует обязательно иметь в виду, что при остром течении болезни им­муностимуляторы, применяемые в обычных или повышенных дозах, часто могут вызывать ухудшение ситуации. Это связано с гиперэргическими реакциями при поликлональной стимуляции. Такую же картину можно на­блюдать при применении больших доз иммуностимулирующих веществ и при хронических процессах. Этот феномен часто используется в терапев­тической практике для обострения процесса с целью дальнейшего лече­ния.

Поэтому, как это ни парадоксально, но дозы иммуностимуляторов при остром течении болезни рекомендуется снижать, иногда в 2-3 раза. Вооб­ще применение иммуностимуляторов наиболее эффективно при хрониче­ских процессах, а при остром течении их следует использовать с особой ос­торожностью.

Физические средства

Довольно давно были известны такие методы светового воздействия на организм как ультрафиолетовое и инфракрас­ное излучение. Его использовали в различных областях меди­цины и ветеринарии.

В последние годы к этим методам прибавилось воздействие низкоэнергетического лазерного облучения. Простота приме­нения и эффективность влияния лазерного облучения на орга­низм обеспечивают этому методу блестящие перспективы. Од­нако, в настоящее время механизм его действия изучен далеко не полностью, а разработка различных методик применения лазера базируется в основном на эмпирических наблюдениях.

Приводятся различные, часто противоречащие, данные по воздействию на иммунную систему магнитного поля. Чаше все­го речь идет о постоянном магнитном поле. Интересны данные о сочетании воздействий на организм постоянного магнитного поля и лазера. Показана их высокая иммуностимулирующая эффективность применения иммуностимуляторов в борь­бе с инфекционными болезнями.

Основные принципы применения иммуностимуляторов в борьбе с ин­фекцией базируются на особенностях механизма их действия.

Во-первых, иммуностимуляторы, в основном, оказывают поликлональ-ное стимулирующее действие. В этом заключаются их определенные плюсы и минусы. За счет такой неспецифиче­ской активации организм становится более устойчивым к широкому спектру различных возбудителей. Однако такая устойчивость невысока и кратковре-менна и значительно уступает той ус­тойчивости, которая формируется при вакцинации (т. е. специфической сти­муляции иммунитета). Более того, выраженная поликлональ-ная стимуляция может тормозить реакции специфического им­мунного ответа.

Микроэлементы, витамины и гор­моны

Многие микроэлементы участвуют
в различных иммунологических реак­
циях, активируя или супрессируя дей­
ствия различных ферментных каска­
дов. По всей видимости, существуют
и другие, пока недостаточно изучен­
ные механизмы активации клеток имТ; М ? С ? мунной системы соединениями микроэлементов.

В составе многих ферментов, в раз­личных реакциях иммунитета участву­ют также витамины. Кроме того, при­сутствие некоторых витаминов (на­пример, витамина С) резко повышает бактерицидность фагоцитов в реакци­ях воспаления.

В значительно меньшей степени изучена роль гормонов в стимуляции иммунитета, хотя были проведены до­статочно обширные исследования в этой области. Трудности изучения связаны с тем, что существует взаимо-регулируемая гормональная сеть. Поэ­тому выборочное изучение действия того или иного гормона на иммунную систему в живом организме достаточ­но трудоемко. Тем не менее, показано, что женские половые гормоны и гор­моны щитовидной железы в опреде­ленных условиях могут влиять на акти­вацию клеток иммунной системы.

Нужно отметить, что иммуности­мулирующее действие витаминов и микроэлементов особенно ярко про­является в тех ситуациях, когда в орга­низме наблюдается их дефицит. Кроме того, дозы витаминов, используемых для иммуностимуляции, как правило, превышают поддерживающие дозы в десятки раз.

Иммуностимуляторы растительного происхождения

Несмотря на массу сведений по фармакологии лекарствен­ных растений, сообщений о непосредственном их влиянии на те или иные системы иммунитета не так уж много. Однако в по­следнее время это пробел постепенно начинает заполняться. Связано это, по-видимому, с развитием таких направлений как фитотерапия, ароматерапия, а также других методов лечения натуральными продуктами.

По-видимому, в ближайшее время появится больше данных о конкретной иимуностимулируюшей активности известных адаптогенов — женьшеня, элеутеро­кокка, радиолы розовой, некоторых водорослей — хлореллы, спирули-ны, а также, возможно, о препара­тах, из таких популярных растений народной медицины, как мята пе­речная, цветки липы, зверобой, ро­машка и т. д.

В нашей работе к рассмотрению предлагаются лишь те продукты рас­тительного происхождения, о кото­рых в настоящее время уже имеются конкретные сообщения в научной литературе. На этой основе пока тру­дно проводить сколько-нибудь серь­езную систематизацию, поэтому группирование, используемое в на­стоящем разделе, весьма условно.

Эфирные масла — активная часть многих растений; они содержат в сво­ем составе терпены, пинены и другие активные вещества. При высокой концентрации они раздражают ре­цепторы, вызывая при длительном воздействии гиперемию вплоть до воспаления. В терапевтических дозах могут влиять на структуру клеточных мембран, вызывая активацию клеток иммунной системы.

Препараты из тканей человека и животных

 

В механизмах действия иммуностимуляторов этой группы можно выделить несколько основных направлений.

Во-первых, это белки, свойственные самому организму, а также продукты их распада. Можно предположить, что парэн-теральное введение этих продуктов имитирует для макроорга­низма серьезное повреждение. В ответ развиваются генетиче­ски детерминированные процессы активации защитных меха­низмов. Кроме того, белки (тем более чужеродные) вызывают соответствующие иммунные реакции.

Такие процессы развиваются при аутогемотерапии, иноку­ляции различных сывороток и их гидролизатов, гаммаглобули-нов и их фрагментов (Fab-фрагментов), а также ряда тканевых препаратов, полученных по особой технологии. Существует возможность и перорального применения некоторых их этих препаратов, в которых активную роль играют мелкие молеку­лы — продукты распада.

Во-вторых, это специфические продукты отдельных органов и тканей, как правило — пептиды. Содержащие их коммерче­ские препараты могут быть очищены или не очищены, а также могут быть синтезированы искусственно (обычно это неболь­шие их фрагменты).

К такого рода иммуностимуляторам можно отнести препа­раты тимуса, костного мозга и селезенки — важнейших органов иммунной системы. Вполне естественно, что продукты этих ор­ганов наиболее значимы для клеток, проходящих в них основ­ное развитие. Для тимуса это Т-клетки, для костного мозга — В-клетки, для селезенки — В-клетки и макрофаги.

В-третьих, это группа очищенных молекул цитокинов и ин­терферона 7- (Интерфероны аир многими авторами в этой группе не рассматриваются, поскольку обладают в основном противовирусной, а не иммуностимулирующей активностью). Третья группа представляет собой, пожалуй, наиболее перспек­тивное направление в иммунотерапии.

Это обусловлено тем, что практически все процессы имму-ностимуляции связаны с изменением динамики синтеза тех или иных цитокинов. Но если другие иммуностимуляторы де­лают это опосредованно, через каскад различных реакций, то чистые цитокины могут влиять непосредственно.

Другой вопрос в том, что в настоящее время цитокинотера­пия сталкивается с серьезными проблемами. Они связаны с ди­намикой поступления цитокинов в нужный локус, где развива­ются процессы иммуногенеза. Цитокины быстро разрушаются, а при введении в больших дозах довольно токсичны и вызыва­ют немало побочных эффектов.

В заключение следует сказать, что цитокины в настоящее время, получают в основном методами генной инженерии. Это, однако, не означает, что их неправомерно относить к группе препаратов из тканей человека и животных.

Препараты микробного и вирусного происхождения

 

С различными вирусами, микробами и грибами иммунная система начинает интенсивно контактировать с первых дней жизни организма. Поэтому многие компоненты микробных клеток, имеющих константную структуру, начинают просто не­специфически активировать клетки иммунитета. Более того, этот процесс, видимо, поддерживается эволюцией и генетиче­ски закрепляется у потомков. То есть можно сказать, что имму­ностимулирующий эффект микробных компонентов есть эво-люционно закрепившийся неспецифический ответ клеток им­мунной системы на наиболее константные молекулярные стру­ктуры окружающей микрофлоры.

Действительно, если проанализировать основные группы активных иммуностимулирующих компонентов микробного происхождения, то можно отметить, что такие структуры как LPS имеются практически у всех грамотрицательных бактерий, а структуры пептидогликанов и нуклеиновых кислот характер­ны для всех бактерий. При этом процесс стимуляции протекает наиболее естественным образом, моделируя конкретные фазы патогенетического процесса.

Вместе с тем, здесь же заложены и отрицательные стороны применения иммуностимуляторов этого класса. Механизмы их действия плохо контролируемы, они дают целый спектр побоч­ных эффектов. Это связано с комплексной структурой таких препаратов, часто содержащих в своем составе токсические и аллергизируюшие вещества.

Тем не менее препараты этого класса иммуностимуляторов довольно широко применяются в иммунотерапевтической пра­ктике

Корпускулярные иммуностимуляторы

Этот вид иммуностимуляторов имеет характерную форму мелких корпускул — мелкие шарики эмульсии, глобулы мине­ральных коллоидов или иные мелкие частицы. Размеры их ко­леблются приблизительно в пределах 1—100 мкм.

Механизм действия сводится преимущественно к тому, что эти корпускулы поглощаются макрофагами. В результате интенсив­ного фагоцитоза макрофаги активируются и выделяют множест­во цитокинов. Считается, что в результате этого стимулируются Тп2 клетки и усиливается иммунный ответ гуморального типа.

Иммуностимуляторы такого типа очень широко использо­вали раньше (и продолжают иногда использовать по сей день) в качестве адъювантов для некоторых убитых вакцин. Они хо­рошо сорбируют на своей поверхности антигены (или антигены включаются в корпускулы в составе эмульсий, липосом или капсул). В таком виде эти антигены:

— во-первых, медленнее расходуются, формируя своеоб­
разное «депо»;

— во-вторых, мощно активируют макрофаги, которые сек-
ретируют цитокины и запускают каскад реакций иммунного от­
вета, а также усиливают экспрессию молекул МНС класса II на
поверхности клеток.

Использование таких иммуностимуляторов в чистом виде (без вакцин) демонстрирует их высокую иммуностимулирую­щую способность, позволяя с успехом применять их при лече­нии некоторых хронических болезней. Однако, основным и су­щественным недостатком препаратов этого класса является то, что в основе механизма их действия лежит развитие воспали­тельной реакции, что особенно ярко проявляется на месте вве­дения препарата. Чрезмерная активация фагоцитов может во­обще привести к некрозу и лизису тканей в месте инъекции и формированию абсцесса.

Иммуностимулирую­щий эффект

Вначале все вещества, обладающие иммуностимулирую­щим эффектом, в зависимости от происхождения разделили на три большие группы:

1. Вещества неорганической природы — минеральные коллои-
Ъы (гидрат окиси алюминия, фосфат геля алюминия, фосфат

кальция); растворимые соединения (алюмокалиевые квасцы, хлористый кальций, бензол) и кристаллоиды (кварцевый поро­шок, активированный уголь и др.).

2. Вещества органической природы — белки и нуклеиновые
кислоты, липиды в виде эмульсий (животные и растительные
масла, ланолин, танин) и липополисахаридные комплексы, к
которым отнесли различные антигены бактерий.

3. Сложные вещества, в число которых включили целые ми­
кробные клетки, гной, экстракт лейкоцитов, полный адъювант
Фрейнда, млечный сок латекса и др.

В дальнейшем к ним прибавлялись другие новые препараты синтетического и иного происхождения.

В настоящее время, основные группы веществ, используе­мых для стимуляции различных реакций иммунитета (в том числе и специфического ответа), также можно было бы класси­фицировать на основе их происхождения и общности структу­ры

Помимо иммуностимуляторов, представляющих собой хи­мические или биологические молекулы, вполне уместно было бы отметить действие на иммунную систему некоторых физи­ческих факторов. Это направление сейчас развивается достаточно интенсивно, что обусловлено простотой применения и эффективностью методов.

Использова­ние веществ, вызывающих воспалительную реакцию

Тем не менее, многие факты не вполне укладывались в эту теорию. Было установлено, что масляные вакцины тем эффек­тивнее, чем более стойкую и мелкодисперсную эмульсию они собой представляют. Кроме того, адьювантная активность очень часто прямо коррелировала с интенсивностью воспалительной реакции. В связи с этим были высказаны мнения, что наряду с более медленным расходованием антигенов, в меха­низмах адъювантного эффекта заметную роль играет именно стимуляция фагоцитов. В частности, отмечалось, что мелко­дисперсные частицы или глобулы минеральных сорбентов мо­гут активировать макрофаги, усиливая их способность к расше-плению и презентации антигенов. Активированные макрофаги продуцировали провоспалительные медиаторы, интенсивно за­пуская весь каскад иммунного ответа.

Приблизительно в то же время возникла идея использова­ния веществ, вызывающих воспалительную реакцию, для обо­стрения и лечения хронических вялотекущих болезней, т. е. для стимуляции резистентности организма. Можно сказать, что развитие этих двух направлений и послужило отправной точ­кой для формирования современных представлений о неспеци­фической иммуностимуляции и иммунотерапии на ее основе.

Неспецифические иммуностимуляторы

К сожалению, несмотря на огромное количество фактиче­ского материала об иммуностимуляторах, не удается обнару­жить хороших фундаментальных работ, посвященных этой про­блеме.

Огромное количество чужеродных молекул, попадая в орга­низм, оказывает активирующее действие на иммунную систему, неспецифически стимулирует (а иногда и наоборот, супресси-рует) активность ее клеток.

Можно выделить целые группы веществ, обладающих до­вольно выраженными способностями к иммуностимуляции. Однако не следует считать, что препараты, способные акти­вировать иммунные реакции, появились только в последнее время.

Основоположником учения о веществах, усиливающих им-* мунные реакции, можно считать Ramon. Еще в 1925 г. он уста­новил, что воспалительная реакция, возникающая под влияни­ем некоторых вешеств, неспецифически стимулирует иммуни­тет. Он назвал эти вещества адъювантами (фр. adjuvant — помо­гающий, полезный) и впервые использовал их при получении гипериммунных сывороток — противостолбнячной и противо­дифтерийной. Почти одновременно с ним Glenny применил при вакцинации алюмокалиевые квасцы и указал на их способ­ность стимулировать иммунный ответ.

Позднее было создано целое научное направление, при­званное объединить накопившиеся данные о факторах неспе­цифической стимуляции иммунного ответа (адъювантах). Были предприняты попытки объяснить механизм действия извест­ных адъювантов. Наиболее популярным было мнение, что адъ-юванты создают своеобразное «депо» антигенов, из которых они потом медленно расходуются. Вакцины с такими адъюван­тами стали называть депонированными.

Основные перспективы

Основные перспективы можно было бы обозначить следую­щим образом:

— Роль вакцинопрофилактики в системе противоэпидеми­
ческих мероприятий будет возрастать, так как происходит по­
стоянное совершенствование существующих и появляются
принципиально новые вакцины — эффективные и безопасные.
Это позволяет делать на них больший акцент в борьбе с инфек­
циями, против которых вакцин раньше не было.

— Будут совершенствоваться различные методы получения
вакцин к большим родственным группам возбудителей. Воз­
можно, это будут иммуногенные конструкции, использующие
групповые антигены (антиген Куна и др.) или блокирующие ка­
кие-то обшие механизмы патогенеза (адгезии, например). Воз­
можно, это будут новые варианты комплексных вакцин. Вооб­
ще же развитие и совершенствование комплексных вакцин
весьма перспективно.

— Безусловно, будут интенсивно развиваться различные ва­
рианты вакцинных препаратов, приготовленных генноинжер-
ными методами. Этот подход позволяет создавать вакцинные
препараты целенаправленно, довольно быстро, а главное — для
этого уже есть готовая теоретическая и методологическая база
генной инженерии.

— Будет развиваться направление по созданию антигенных
конструкций, вызывающих специфический ответ, не только
для профилактики, но и для лечения инфекционных болезней.
Особенно хронических вирусных, поскольку для борьбы с ними практически не существует эффективных средств. И, по всей видимости, это направление будет распространяться не только на инфекционные болезни, но и в области онкологии, а также аутоиммунных болезней и в транспланталогии.

Родственные группы патогенных микроор­ганизмов

Многие родственные группы патогенных микроор­ганизмов имеют многочисленные структурные варианты одних и тех же факторов патогенности. Это также можно рассматри­вать как вариант антигенного дрейфа, только значительно ме­нее интенсивный. Например у E.coli имеется много серовари-антов. При этом антисыворотка или вакцина к определенному сероварианту довольно эффективно предотвращает развитие болезни, вызываемой именно этим вариантом E.coli. Но эффективные вакцины, которые создавали бы устойчивость ко всем штаммам E.coli, пока не созданы.

В-шестых, патогенез некоторых инфекций (например при-онных) еше просто не изучен, что и не позволяет сформулиро­вать подходы для создания вакцин против этих болезней.

Большую проблему представляет собой необходимость ре­вакцинаций, особенно многократных. При этом нарастает опасность аллергизации организма и более ярко проявляются другие побочные эффекты.

Кроме того, каждая вакцинация является определенным стрессом для иммунной системы. Полагают, что в условиях, ко­гда вакцинации проходят очень часто, могут возникать предпо­сылки для развития вторичных иммунодефицитов, аллергий и других нарушений иммунной системы.

Все эти и ряд других проблем пытается решать современная вакцинология.

Проблемы и перспективы применения вакцин

Несмотря на более чем вековую историю вакцинопрофила-ктики, очень многие вопросы в ней остаются нерешенными. Не удается создать эффективных вакцинных препаратов ко мно­гим, актуальным на сегодняшний день, инфекционным болез­ням (AIDS, туберкулез, гепатит С), к прионным инфекциям и др. Из-за чего же не удается это сделать?

Во-первых, при многих хронических инфекциях (туберкулез, бруцеллез, лепра) роль специфических факторов иммунитета не столь выражена. Защитные реакции во многом построены на неспецифических механизмах киллинга, происходящих в мак­рофаге. И связаны они не столько с выработкой антител и дру­гих специфических факторов, сколько с цитокиновым микро­окружением фагоцитов и их активацией. Поэтому иммунитет, возникающий даже при естественном течении этих болезней, бывает очень кратковременным и низким по напряженности.

Вакцины, создаваемые против таких болезней, не позволя­ют в настоящее время делать акцент на вакцинопрофилактику в борьбе с этими инфекциями.

Во-вторых, многие факторы патогенности паразитических микроорганизмов слабоантигенны или вообще не антигенны, т. е. не вызывают выработки иммунного ответа. У них либо низ­кий молекулярный вес (как у некоторых видов микобактерий), либо высокая гидрофильность (капсульные антигены) и т. д.

Создание эффективных вакцин против таких инфекций требует изменения структуры соответствующих молекул в сто­рону повышения их иммуногенности.

В-третьих, факторы патогенности некоторых возбудителей способствуют индукции «неправильного» типа иммунного от­вета

В-четвертых, сдерживающим фактором в развитии вакци-нопрофилактики является антигенная изменчивость возбуди­теля.

Различают понятия полной антигенной изменчивости и антигенного дрейфа. В результате антигенной изменчивости может происходить полная потеря многих молекул антигенов (часто это сопровождается диссоциаци­ей бактерий и переходом их в R- или L-формы). При антигенном же дрей­фе структуры антигенов меняются незначительно, небольшими фрагмен­тами, что позволяет этим молекулам выполнять свои функции и оставать­ся «неузнаваемыми» для иммунной системы.

Иммунная система выступает здесь как бы в роли «догоня­ющего», индуцируя все новый специфический ответ к изменя­ющимся формам антигенов возбудителя.

Антиидиотипинеские вакцины

 

Идея использования антиидиотипических вакцин восходит к теории сетевой регуляции Иерне (Erne). Согласно ей, против антител, образующихся в ответ на введение антигена, в орга­низме синтезируются анти-антитела. Вернее, антиидиотипиче-ские антитела, направленные против специфических антигенсвязывающих центров. Но в этом случае такие антиидиотипи-ческие антитела выступают в качестве «зеркального отраже­ния» антигена и способны вызывать синтез антител, которые могли бы связываться с нативным антигеном. Поэтому для со­здания антиидиотипических вакцин предлагалось использо­вать препараты антиидиотипических антител.

Несмотря на то, что теоретическая и практическая разра­ботка таких вакцин ведется уже давно, каких-либо значимых практических результатов не получено. Это направление оста­ется больше теоретическим и обещающим. Кроме того, детер­минантами анти-антител могут быть не только антигенспеци-фические гипервариабельные области, но и другие фрагменты антител. А это приводит к развитию аутоиммунных и аллерги­ческих процессов. В связи с этим интерес исследователей к ан-тиидиотипическим вакцинам в последнее время падает.

 Вакцины из растений

Это новое и чрезвычайно интересное направление. Практи­чески оно сводится к тому, что гены, кодирующие протектив-ные антигены (или их фрагменты), встраиваются в геном расте­ния. (Генетическая инженерия с целью получения новых сортов растений — вообще очень развитое направление в современном аграрном бизнесе.)

Такое трансгенное растение синтезирует в своем составе протективные антигены возбудителей. Эти антигены можно выделить, очистить и использовать как обычные молекулярные вакцины.

А можно использовать их в качестве мукозальных вакцин для перорального применения. При этом сам процесс вакцина­ции и ревакцинации может быть чрезвычайно простым и безо­пасным.

Вакцины, содержащие молекулы МНС

Тем не менее, считается, что мукозальные вакцины форми­руют преимущественно иммунитет гуморального типа, стиму­лируя выработку IgA и IgG и особенно секреторных IgA. Воз­можно, по принципу конкурентности это вызывает супрессию клеточного ответа на данные антигены. Но такие процессы, ви­димо, развиваются не всегда.

В механизмах действия мукозальных вакцин еще довольно много непонятного, что требует более досконального изучения. Тем не менее, это направление действительно очень перспек­тивно по многим соображениям.

Вакцины, содержащие молекулы МНС

В эту группу вакцинных препаратов относят молекулярные конструкции, у которых эпитопы протективных антигенов встроены в комплекс молекул гистосовместимости. Отмечает­ся, что в таком виде вакцинные препараты способны индуциро­вать сильный клеточный иммунный ответ.

Теоретической посылкой для создания таких вакцин яви­лось положение о том, что фрагменты протективных антигенов приобретают иммуногенность только после процессинга и встраивания в молекулы МНС. Поэтому, в качестве вакцины и предлагается такая, уже готовая конструкция.

В эту же группу можно отнести вакцинные препараты, представляющие собой конъюгаты протективных антигенов (вернее, их фрагментов) с молекулами, обеспечивающими дос­тавку и их присоединение к продуктам генов МНС. В качестве таких лигандных молекул могут быть использованы монокло-нальные антитела к молекулам МНС I и II классов, а также ис­кусственно синтезированные пептиды, избирательно взаимо­действующие с молекулами МНС.

В целом это направление тоже очень интересное и много­обещающее.

Мукозальные вакцины

Свое название мукозальные вакцины берут от названия слизистой оболочки (mucosa — слизистая оболочка). Эти вакци­ны обладают способностью проникать через слизистую оболоч­ку пищеварительного тракта.

Следует отметить, что в практике вакцинации довольно дав­но применяются живые вакцины, которые вводят перорально или интраназально. Живые вакцины могут легко проникать че­рез слизистые (мукозальные) барьеры. Затем они приживаются и размножаются в организме хозяина согласно динамике вакци­нального процесса, индуцированного живыми вакцинами.

При попытках перорального использования убитых или молекулярных вакцин существенных успехов достичь не удава­лось. Более того, часто вместо иммуногенности получали про­тивоположный эффект, вызывая такой вакцинацией состояние толерантности к заданным антигенам.

Этот эффект использовали в цикле работ, где сделаны попытки разра­ботать препараты, индуцирующие толерантность к некоторым антигенам. Таким способом пытались лечить ревматизм, полиартриты, рассеянный склероз, диабет и другие аутоиммунные заболевания, а также реакции от­торжения трансплантанта. То есть те заболевания, в патогенезе которых лежат аутоиммунные реакции клеточного типа,

В настоящее время формируется направление, когда в кон­струкцию вакцин, состоящих из молекул протективных антиге­нов, ковалентно «вшивается» участок, обеспечивающий их ад­гезию на клетках слизистых оболочек. Ими могут служить фрагменты фимбрий энтеробактерий, адгезины вирусов или некоторые субъединицы холерного токсина.

Есть предложения вместо протективных антигенов исполь­зовать участки ДНК возбудителя, к которому ковалентно при­соединяются адгезины реовирусов. Показано, что пероральное введение такой конструкции может вызывать сильный цитотоксический Т-клеточный ответ на антигены, кодируемые этой ДНК. Полагают, что в этот процесс могут быть вовлечены ден­дритные клетки и М-клетки Пейеровых бляшек.

Преимущества комплексных вакцин

Основные преимущества и недостатки

Преимущества комплексных вакцин:

1. Удобство применения. За одну вакцинацию удается создать иммунитет сразу к нескольким болезням, актуальным для это­го района или сезона.

2. Снижение стоимости вакцин за счет унификации адъюван-тов и снижения себестоимости изготовления в связи с увеличе­нием масштаба продаж.

К основным недостаткам следует отнести:

1. Некоторое снижение эффективности по сравнению с мо­
новакцинами.

2. Проблемы ревакцинации, которые возникают в связи
с различной длительностью создаваемого иммунитета и ток­
сичностью компонентов.

3. Необоснованную стоимость вакцины для потребителя
в том случае, когда нет необходимости использовать все «ва­
лентности» вакцины, то есть если имеется необходимость соз­
дания иммунитета к одному—двум инфекционным заболевани­
ям, то использование комплексной вакцины, которая содержит
моновакцины еще к 3—4 другим инфекциям, явно не обоснова­
но. Это существенно увеличивает стоимость вакцинации по
сравнению с вариантом использования двух отдельно взятых,
моновакцин.

Тем не менее, производство именно комплексных вакцин сегодня является наиболее популярным коммерческим направ­лением в вакцинологии.

Вакцины, полученные нетрадиционными методами

Это препараты, которые пока трудно отнести к какой-либо традиционной группе. Часто в них даже не используются про-тективные антигены, а индуцируется их синтез непосредствен­но в организме хозяина.

Препараты такого рода еще не внедрены в широкую прак­тику и являют собой некие довольно перспективные направле­ния в развитии вакцинологии. В настоящее время следует выде­лить несколько типов таких препаратов: ДНК-вакцины; муко-зальные вакцины; вакцины, содержащие молекулы МНС; ан-тиидиотипические вакцины; вакцины из растений.

ДНК-вакцины

Основная субстанция этого вида вакцин — чистая ДНК воз­будителя, кодирующая эпитопы протективных антигенов. В последовательность ее оснований обычно включается подхо­дящий промотор. Такая структура ДНК может проникать в клетку хозяина и встраиваться в ее геном. В результате клетка экспрессирует на своей поверхности эпитоп возбудителя в составе молекул МНС. Вместо композиции ДНК с промотором с успехом могут использоваться плазмиды — циклические по­лимерные образования ДНК из бактериальных клеток.

Хотя изученность тонких механизмов действия таких вак­цин недостаточна, все-таки отмечена их хорошая эффектив­ность в развитии как клеточного, так и гуморального иммунно­го ответа. Несмотря на определенную опасность их примене­ния, этот вид вакцин считается очень перспективным.

Живые вакцины комбинируют с живыми вакцинами

В большинстве случаев живые вакцины комбинируют с живыми вакцинами, а убитые (корпускулярные) вакцины можно комбинировать друг с другом и с молекулярными вакцинами. Корпускулярные и молекулярные вакцины обычно используют вместе с соответствующими адъювантами, конъю-гатами и т. д.

Живые вакцины обычно не применяют в составе известных адъювантов, поскольку динамика иммуногенеза в этом случае иная, чем у убитых вакцин. Живому вакцинному штамму требуется расселиться в организме, чтобы смо­делировать инфекционный процесс и вызвать соответствующий иммунный ответ. Адъюванты и иммуностимуляторы, быстро и энергично активируя не­специфические иммунные реакции, обычно затрудняют приживаемость и расселение вакцинного штамма. В результате он может вообще погибнуть.

В то же время у автора имеется положительный опыт использования иммуностимулирующих средств совместно с живыми вакцинами. Имму­ностимуляторы, вводимые в низких дозах, способствовали привлечению фагоцитов в место инъекции и быстрому внедрению вакцинирующего ви­руса в эти клетки. Это позволяло снизить иммунизирующие дозы и повы­сить иммунный ответ.

Очень важный вопрос конструирования комплексных вак­цин (может быть, даже основной) — совместимость используе­мых антигенов. В иммунологии существует понятие конкурен­ции антигенов, когда иммунный ответ на конкретные антигены может существенно снижаться, если одновременно вводятся другие антигены. И в то же время, известно, что определенные компоненты микробного происхождения могут выступать в ка­честве иммуностимуляторов (адъювантов).

В идеальном варианте в комплексных вакцинах одни анти­гены должны стимулировать иммунный ответ на другие антиге­ны или хотя бы не подавлять его.

Особенно нерационально использовать в одном составе вакцины, которые развивают иммунный ответ по различным типам — клеточному и гуморальному. Это связано с тем, что клетки иммунной системы, выделяющие при этом разные ци-токины, могут супрессировать друг друга

Динамика иммунного ответа в комплексных вакцинах харак­терна для того типа моновакцин, которые используются в со­ставе комплексной.

Основные преимущества и недостатки молекулярных вакцин

К основным преимуществам следует отнести:

1. Низкую токсичность и малую аллергизирующую активность,
что достигается за счет дополнительной очистки препаратов.

2. Относительную безопасность при многократном исполь­
зовании таких вакцин.

3. Возможность увеличения иммунизирующих доз с целью по­
вышения иммуногенности препаратов.

К основным недостаткам относятся:

1. Довольно невысокая иммуногенность в сравнении с живы­
ми вакцинами. (Однако это утверждение не абсолютно и не
распространяется на все вакцины.)

2. Технологическая сложность и трудоемкость изготовления
препарата. Как правило, производство таких вакцин требует
сложного современного оборудования и включает многоста­
дийный технологический цикл, связанный с получением про­
тективных антигенов, их выделением, очисткой, конструирова­
нием вакцины и приготовлением конечной формы.

3. Высокая стоимость таких препаратов.

Комплексные вакцины

Комплексными вакцинами называют препараты, которые создают иммунную устойчивость сразу к нескольким инфекци­онным болезням. Для этого в них используют протективные антигены разной специфичности. Источниками протективных антигенов могут служить как живые, так и убитые корпускулы микроорганизмов. Протективные антигены могут быть также использованы и в очищенной молекулярной форме.

В определенном смысле можно говорить, что комплексные вакцины есть смесь конкретных моновакцин. При этом разли­чают два способа комбинирования:

— истинная комбинация, когда все протективные антиге­
ны, их смеси и адъюванты смешиваются в одном шприце;

— раздельное использование шприцев, когда одни компо­
ненты вводятся один шприцем, а другие — другим.

Молекулярные вакцины

Для того чтобы увеличить количество этих антигенов, снизить их стои­мость, а также не использовать в процессе производства эпидемически опасные вирулентные штаммы, применяют их различные рекомбинант-ные варианты. Эти полученные генноинженерными методами микроорга­низмы несут в себе гены, кодирующие структуры протективных антигенов, которые потом и выделяют. Для их изоляции и дальнейшей очистки ис­пользуют те же методы, что и при выделении природных антигенов.

Следует отметить, что процесс этот не так прост, как представляется в теории. Часто получаемые продукты не вполне соответствуют нативным. Например, вирусные антигены, образующиеся в клетках эукариот, обычно подвергаются дополнительному гликозилированию, а в клетках бактерий этого нет. И у грибов этот процесс происходит не вполне совершенно.

В качестве молекулярных вакцин могут рассматриваться и анатоксины, представляющие собой инактивированные рас­творимые токсины бактерий.

Протективные антигены или их фрагменты, используемые для конструирования молекулярных вакцин, могут быть синте­зированы искусственно. Особенно, если у них сравнительно невысокий молекулярный вес. Обычно это небольшие пепти­ды, отражающие структуру каких-то эпитопов протективных антигенов. В дальнейшем эти пептиды конъюгируют на круп­номолекулярных носителях, создавая, таким образом, синтети­ческую молекулу.

Динамика иммунного ответа на молекулярные вакцины во многом сходна с динамикой ответа на убитые корпускулярные вакцины, и характеризуется быстрым развитием (пик ответа на 12—17-й день) и таким же быстрым угасанием. Динамика отве­та на конкретные вакцины может варьировать в зависимости от конструкции вакцины.